За два года до событий Mass Effect 2 бравый капитан Шепард расправился с Властелином - огромным разумным космическим кораблем, представителем древней расы Жнецов, прилетающих каждые пятьдесят тысяч лет, чтобы избавить Вселенную от расплодившихся органических форм жизни. Однако это была не победа в войне - лишь выигранное сражение, а наступление могущественных врагов было не предотвращено, а на время отсрочено. Решив устранить угрозу раз и навсегда, Шепард отправляется на поиски новых приключений, попутно добивая остатки армии гетов, но однажды встречает противника, который на целых два года выводит из строя нашего героя и превращает в груду металлолома любимую "Нормандию"..